b体育国际医师节 每一个新的医学发现都是人类进步的阶梯

　　b体育导语：患者通常在这一天给自己的医生送上一枝红色康乃馨，以表示对医生的感谢。

　　每年的3月30日是国际医师节。1842年3月30日这一天，美国麻醉医生Crawford Long为一位摘除颈部肿块的患者成功实施了第一例麻醉。

　　麻醉的发明，被誉为医学奇迹，对促进人类健康发展、人类文明社会的进步具有划时代的意义。所以在1993年，美国总统布什签署总统令，3月30日这一天成为美国的国家医生节。这一节日在欧美国家普遍流行开来，逐渐成为国际医师节。

　　在麻醉发明以前b体育，手术是一种极大的痛苦，因为麻醉，手术的疼痛被攻克。可以说，是麻醉这个医学发现战胜了疼痛。

　　在医学中，每一个新的医学发现都是人类进步的阶梯，不仅对临床医学和研究领域具有重要意义，而且实实在在的造福了全人类，减轻了患者们的痛苦。

　　在今年的国际医师节里，梅斯医学总结了2020年到2021年的十大医学研究与发现，来致敬伟大的医务工作者！

　　糖尿病是全球死亡的主要原因之一。据国际糖尿病联合会（IDF）2019年数据预测，到2045年，全球糖尿病患者将增长51%，达到7亿。

　　糖尿病患者很少能够通过服用药物治疗康复，绝大部分患者只能通过药物控制血糖。近年来随着医学的发展，代谢手术逐渐成为糖尿病治疗的手段之一。

　　今年1月份，鲁比诺教授(Francesco Rubino)发表在《柳叶刀》上的一项研究显示，在整个10年的随访期间，超过三分之一的手术治疗患者没有复发糖尿病。

　　2009年，美国糖尿病协会将糖尿病的 治愈 定义为持续5年以上的疾病缓解状态。该研究表明，在最严格的临床调查类型中，可以实现T2DM的“治愈”。

　　该研究涉及60名重度T2DM患者，随机接受药物加生活方式干预或代谢手术（GBP或BPD)。研究初始，所有患者病情严重，血糖水平控制不佳，有5年以上的糖尿病史。

　　结果显示，在10年的研究期内，37.5%的手术治疗患者能够维持非糖尿病血糖，而不需要服用糖尿病药物。

　　该报告的作者、伦敦国王学院医院外科顾问Francesco Rubino教授表示，这项研究的结果提供了迄今为止最有力的科学证据，即T2DM是一种可治愈的疾病，而非不可避免地发展和不可逆疾病。

　　人类解剖学中未被发现的人体部分已经十分少见，但在2020年10月16日，来自荷兰癌症研究所（NCI）的头颈肿瘤科和外科医生Wouter Vogel在探查头部、颈部或脑部癌症放疗后的唾液腺损伤（导致消化、语言和口腔感染增加等问题）时，发现了一组从未被描述和记录过的颈部唾液腺。研究员将这个新器官命名为 管状腺（tubarial gland）。

　　随后，该研究员解剖了两具人类尸体，确认这确实是唾液腺组织。基于这对腺体的位置在管状体上方，也就是咽喉后面的鼻咽部。

　　由于唾液腺有受到放疗损伤的风险，该团队还着手研究放疗暴露于管状腺是否会影响患者。在检查了700多名头颈部癌症患者的队列数据后，他们报告说，腺体区域的放疗剂量与治疗后的口干和吞咽困难有关。

　　亚历山大·施莱尔（Alexandre Schleier）通过位于圣保罗巴西总理医院的一扇窗户与他81岁的祖母奥利维亚·施莱尔（Olivia Schleier）交谈。

　　开发疫苗通常需要“ 6、7、8年”，并且至少需要6到8个月才能知道疫苗是否有效。

　　可喜的是，面对疫情，全人类协作在疫苗开发和测试速度上，使得疫苗领域频传捷报。截至到2021年3月30日，辉瑞疫苗、美国Moderna公司的mRNA疫苗、英国阿斯利康疫苗和5款我国自主研发的新冠疫苗（3款新冠病毒灭活疫苗、1款腺病毒载体疫苗、1款重组亚单位疫苗）已投入临床使用。

　　自从2012年革命性的基因组剪断技术CRISPR出现以来，为传统医学和科学带来了一场新变革，尽管激起了伦理争议，但是最终获得了诺贝尔奖。今年，CRISPR再次掀起波澜，首次成功地治疗β地中海贫血和镰刀型细胞贫血症这两种遗传性血液疾病上。

　　β地中海贫血患者的携氧血红蛋白水平低，导致虚弱和疲惫。患有镰状细胞病的人会产生某种形式的蛋白质缺陷，导致镰刀状的红细胞阻塞血管，并经常引起严重的疼痛、器官损伤和中风。

　　为了治疗三名镰状细胞患者，研究人员从每名患者中提取了未成熟的血细胞，称为血干细胞。然后，他们使用CRISPR来禁用“关闭”开关，该开关在成年人中停止了胎儿形式的血红蛋白的产生，这可以抵消镰状突变的影响。在患者接受化学疗法清除患病的血液干细胞后，经CRISPR处理的细胞被注入体内。

　　CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals公司在12月报道称，这些患者的治疗时间长达17个月，现在正在产生大量胎儿血红蛋白。通过CPRSPR-Cas9技术编辑自体CD34+细胞，特异性靶向沉默BCL11A基因，研究人员重新激活了胎儿血红蛋白的产生。12个月内患者骨髓和血液中的等位基因编辑效率仍保持较高，并且血液循环中超99%的血红细胞表达胎儿血红蛋白。目前患者均反馈已不需要接受输血治疗。

　　这是一个双重里程碑：新证据表明，许多患有镰状细胞病和β-地中海贫血的人都可以被治愈，这也是基因组编辑CRISPR的首创。

　　随着精准医学的发展，癌症患者的整体生存率已普遍提高，但有个例外，那就是胰腺癌。

　　绝大部分胰腺癌患者在确诊半年内死亡，是所有癌症中生存率最差、死亡率最高的，被称为“癌中之王”。

　　近年来关于胰腺癌的研究层出不穷，从胰腺癌早期筛查到药物联用，而从新机理出发有效活用目前现有药物的研究却少之又少，哥伦比亚大学欧文医学研究中心的科学家于Science杂志发表了相关研究，使用一种另类方式试图“饿死癌细胞”。

　　在动物实验中，当控制半胱氨酸生成的基因在与人类肿瘤非常相似的胰腺癌小鼠中被敲除从而切断了肿瘤的半胱氨酸供应后，肿瘤就停止生长，小鼠中位生存期增加了一倍。研究人员用半胱氨酸酶（一种能分解血液中半胱氨酸的实验药物）治疗小鼠，取得了类似的结果。

　　这项新研究最令人兴奋的一点是，半胱氨酸的消耗似乎不会损害健康的正常细胞。针对正常细胞和癌细胞之间的这种差异，研究出一种对癌症有毒、对身体其他部位无害的治疗方法，这或许并不是梦。

　　与所有逆转录病毒一样，HIV可以将遗传物质整合到人类染色体中，从而形成了可以在其中藏匿、不受免疫系统检测且不受抗逆转录病毒药物侵害的“储库”。

　　去年，一项针对64名HIV精英控制者的研究揭示了病毒在整合到基因组中位置的重要性。研究比较了64位HIV精英控制者与41位接受治疗的HIV感染者。

　　HIV精英控制者在没有使用抗逆转录病毒药物的情况下b体育，体内的病毒载量仍然非常低，研究人员发现，当将自身置于高频转录基因中时，HIV病毒会发挥出最佳功能，从而产生感染其他细胞的新病毒，但如果它整合在“基因沙漠”中——即很少转录DNA的染色体部分，那么原病毒就难以进行有效感染。

　　这一研究发现为HIV治疗开辟了一种新道路，有望使感染者摆脱相关药物的治疗。

　　长期以来，腺相关病毒载体（AAV）由于具有长期潜伏于人体而不表现出任何明显致病性的优点被公认是目前最理想的基因治疗基因载体。然而，近年来不断有声音提醒，这一看似安全的疗法或许存在着致命的风险。

　　处于舆论中心的是一种基于AAV5病毒载体的基因疗法，该疗法此前曾被FDA授予突破性疗法称号以及EMA授予优先药品（PRIME）称号。从此前的临床数据来看，这一疗法疗效颇佳。

　　2019年uniQure公司曾在第27届国际血栓和止血学会（ISTH）上分享了该疗法的2期临床数据，显示三名患者在治疗36周后FIX活性高达正常值的54％，平均值为正常值的45％。

　　此次遭到搁置的3期临床实验涉及54名患者。根据此次uniQure发表的声明，有理由相信可能是患者体内的潜在疾病使他患上癌症。据介绍，这位肝癌患者25年前曾经感染了乙肝病毒和丙肝病毒，而这些病毒的慢性感染与80%的肝细胞癌有关。尽管如此，但是更重要的问题是要确定AAV基因治疗是否与此次事件有关，或者说促进了患者肝癌的发生。

　　这或许也是uniQure这项研究的不足之处，并没有将既往HCV和HIV感染者排除在外。目前该公司正在与FDA展开合作，对这一事件背后的起因展开调查，预计2021年初将获得调查结果。

　　8. 解决数十年难题！首次发现发现谷氨酸能神经元对睡眠稳态调节的重要作用

　　数十年的研究已经确定了许多与睡眠稳态有关的基因，分子和生化过程。在与睡眠稳态有关的各种过程中，腺苷是细胞代谢途径的重要组成部分，是睡眠稳态的重要生理介质。

　　在基底前脑（BF）中释放的腺苷在调节睡眠-觉醒周期中起着至关重要的作用，可以抑制由A1受体介导的神经活动并增加睡眠压力。另外，睡眠-觉醒周期是由大脑中神经活动的不同模式控制的，但是这种神经活动如何促进睡眠体内平衡尚不清楚。

　　今年，中国科学院神经研究所徐敏团队在Science 发表的一项的研究发现基底前脑区的谷氨酸能神经元对于睡眠压力的积累起着重要的调控作用，进一步揭示了睡眠稳态调控的神经环路机制，为探索睡眠障碍的治疗方法提供了重要参考。

　　徐敏研究组首次发现，腺苷在快速眼动睡眠时期也存在很高的浓度，并且高于清醒和非快速眼动睡眠状态。同时观察到，腺苷浓度在睡眠时相转变时存在快速的变化，提示其与神经元的活动密切相关。

　　进一步分析得出，乙酰胆碱能神经元和谷氨酸能神经元这两类神经元的钙活动与胞外腺苷浓度高度相关，并且神经活动总是提前于腺苷释放。光遗传激活这两类神经元能引起胞外腺苷浓度不同程度的增加，而谷氨酸能神经元的激活是腺苷浓度增加的主要原因，且可参与调控胞外腺苷积累过程。

　　该研究揭示了基底前脑区域的谷氨酸能神经元在介导清醒状态下睡眠压力的积累中所扮演的重要角色，为进一步研究睡眠稳态调节机制奠定了坚实的基础。

　　亨廷顿病是一种晚期才会出现表型的神经退行性疾病，对小鼠研究和无症状突变携带者的神经影像学研究都表明，亨廷顿病可能会影响神经发育。

　　为了确定是否真的如此，研究人员检查了携带亨廷顿病突变的人类胎儿（妊娠13周）的组织。结果于今年发表在Science上。

　　这些组织在发育的皮层中表现出明显的异常，包括突变的亨廷顿蛋白和交界复合物蛋白的错位，神经原细胞极性和分化的缺陷，异常的纤毛发生，以及有丝分裂和细胞周期进展的变化。

　　研究人员在亨廷顿病小鼠胚胎中也观察到了同样的现象，他们将这些异常与祖细胞核间迁移的缺陷联系起来。由此可见，亨廷顿病具有神经发育异常的成分，而不仅仅是一种退行性疾病。

　　癌症通常认为是由于细胞中参与增殖、分化和死亡的基因发生突变而导致的疾病，而近些年来研究发现肿瘤细胞所处的微环境参与到肿瘤的发生、发展、免疫逃逸和治疗反应，给肿瘤的治疗制造了障碍。

　　近期，来自哈佛大学医学院附属麻省总医院和哈佛医学院的Rakesh K. Jain在Science杂志发表文章，提出与肿瘤进展和治疗耐药有关的4项肿瘤的物理特征：1）固体应力升高（压缩和拉伸）;2）组织间隙液压升高;3）改变材料性质（肿瘤组织刚度增加）;4）改变物理微结构。

　　固体应力（solid stresses），也称为参与应力（residual stresses），是由细胞外基质（ECM）和细胞的固体和弹性元件产生并传递的机械力（例如，压缩b体育、拉伸和剪切产生的力）。肿瘤中固体应力的范围较广，可从胶质母细胞瘤的100pa到胰腺导管癌的10000Pa不等。

　　研究发现，固体应力不仅抑制肿瘤球状体的生长，而且压迫甚至压垮血管和淋巴管。血管压迫导致缺氧，并干扰化疗、放疗和免疫疗法的实施或疗效。同时，固体应力还可以对肿瘤生物学产生额外的直接影响，如促进癌细胞的侵袭性和刺激结肠上皮的致瘤途径。

　　液体压力的升高驱动间隙液流向肿瘤边缘，使得血管外细胞受到剪切应力的影响。剪切应力激活成纤维细胞；调节内皮生长b体育，影响血管生成和淋巴管生成；诱导基质金属蛋白酶活性和细胞运动；激活癌细胞迁移和侵袭。此外，剪切应力通过整合素信号诱导细胞周期的暂停，同时也可调控免疫功能。

　　刚度增加可促进肿瘤细胞的侵袭表型，诱导侵袭和转移，增强免疫细胞的浸润，通过TGF-β促进上皮-间充质转变，促进干细胞的分化，改变生长因子的分泌和信号，增强血管生成和血管通透性。

　　医学一直在进步，每一项新的医学发现都给人们带来了希望b体育。在今天这个医师节里，祝所有的医务工作者，节日快乐！因为有你们，世界变得更加美好。

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