天博【导读】衰老诱发主动脉瘤和夹层（AAD）的机制尚不清楚。本研究共招募了430名参与者，进行差异表达血浆microRNA（miRNA）的筛选。团队发现，miR-1204在老年AAD患者的血浆和主动脉中均显著增加，并且与年龄呈正相关。研究结果表明，衰老通过miR-1204-MYLK信号轴加重AAD。
主动脉夹层（AD）和动脉瘤，包括胸主动脉瘤（TAA）和腹主动脉瘤（AAA），是潜在的致命疾病。目前尚无针对主动脉瘤和夹层（AAD）的预防或预测方法。AAD的发病率在老年人中更高，这表明衰老是AAD的危险因素。
最近的研究表明，衰老可能会影响AAA的形成。心肌素相关转录因子A天博，在人和小鼠胸腹动脉瘤组织中的表达均增加，并且心肌素相关转录因子A的缺失，可减少VSMC衰老和AAA形成。在小鼠、人胸主动脉瘤和夹层（TAAD）标本中，也观察到VSMC衰老。尽管这些研究已经证明了，VSMC衰老与AAD之间的关系，但衰老诱发AAD的机制仍然未知。
在本研究中，团队发现miR-1204在老年AAD患者（包括TAA和AAA）的血浆和主动脉中，显著上调。衰老诱导miR-1204，其抑制肌球蛋白轻链激酶（MYLK），促进衰老相关分泌表型（SASP）的获得和VSMC收缩表型的丧失。这导致细胞因子/趋化因子释放、血管炎症和VSMC去分化，从而加剧AAD的形成。此外，miR-1204通过p53与衰老VSMC中的浆细胞瘤变异易位1 （PVT1）反应元件相互作用，诱导miR-1204通过形成正反馈回路，来诱导衰老，从而加剧AAD的形成。
为了鉴定与AAD相关的衰老相关miRNA，团队招募了430名参与者，进行血浆miRNA检测。受试者根据年龄和疾病状态分为4组：年轻正常（50岁）、老年正常（50岁）、年轻患者（50岁）和老年患者（50岁）。团队选择50岁作为分界线，因为中国AD患者的平均年龄不到50岁，与西方国家（60岁）有显著差异。在AAD患者中，两个数据集共有的51个候选miRNA，被鉴定为年龄相关miRNA，其中36个上调，15个下调。血浆中的进一步大规模验证，证实了老年患者组中，miR-1204水平的特异性升高与年龄呈正相关天博。值得注意的是，TAAD和AAA之间miR-1204的表达，没有显著差异，表明不同动脉瘤疾病和AD中普遍存在与年龄相关的上调。实时定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）显示，健康老年参与者和老年AAD患者主动脉组织中，两种miRNA（miR-124-3p和miR-1204）的水平存在显著差异。这些发现表明，miR-1204在健康参与者和AAD患者的血浆、主动脉中的表达，以与年龄相关的方式增加，表明miR-1204是一种与衰老和AAD相关的miRNA。
miR-1204在主动脉瘤和夹层（AAD）患者中，随着年龄的增长而上调。
MYLK通过转化VSMC中生长因子-β（TGF-β）信号通路，改善miR-1204诱导的表型转换
TGF-β信号通路，通过诱导收缩蛋白表达和抑制主动脉壁炎症，来发挥保护作用。因此，团队假设MYLK可能通过TGF-β信号通路，挽救miR-1204诱导的损伤。miR-1204降低了培养的VSMC中，TGFβR2和SMAD2/3的蛋白表达。然而，MYLK的过度表达，增加了VSMCs中TGFβR2和SMAD2/3的表达，无论是否进行AngII处理。此外，MYLK逆转了miR-1204介导的VSMC中，TGFβR2和SMAD2/3的抑制，即使在AngII治疗后，也是如此。
诱导细胞衰老的外部因素，通过p53与VSMC中PVT1的相互作用，上调miR-1204
团队将miR-1204的基础表达水平，与VSMC中其他基准miRNA的基础表达水平，进行了比较。miR-1204的内源表达，低于miR143/145簇的内源表达。TGF-β显著下调成熟miR-1204表达，但被PDGF-BB上调，表明miR-1204在VSMC表型调节过程中，受到转录调控。有趣的是，PDGF-BB对miR-1204表达的影响微乎其微，表明增殖途径可能不控制VSMC中miR-1204的诱导。鉴于患者的血浆miR-1204水平升高且与其年龄呈正相关，团队试图阐明衰老细胞中miR-1204的转录过程。与pri-mir-1204的表达类似，与未处理的对照细胞相比，AngII处理的细胞中，成熟的miR-1204表达也显著增加。
P53通过与衰老血管平滑肌细胞（VSMC）中的浆细胞瘤变异易位 1 （PVT1） 反应元件相互作用，上调 miR-1204。
在本研究中，使用AngII和BAPN动物模型，团队证明了衰老会通过miR-1204-MYLK信号轴，加剧AAD的形成。本研究为现有文献天博，提供了一些新的见解。首先，miR-1204加重AAD的形成天博，抑制miR-1204减弱AAD的形成。其次，衰老通过p53与PVT1的相互作用，诱导miR-1204表达，而miR-1204反过来诱导细胞衰老，形成正反馈回路。第三，miR-1204直接靶向MYLK诱导VSMC获得SASP，并失去其收缩表型，导致细胞因子/趋化因子释放、血管炎性浸润和VSMC去分化。
团队发现，miR-1204在老年AAD患者（包括TAAD或AAA）患者的血浆和主动脉中，表达显著增加。miR-1204的表达，是在细胞衰老过程中诱导的。重要的是，miR-1204诱导VSMC衰老，形成正反馈回路，加剧衰老。这一发现表明，衰老在所有类型的AAD形成中，可能具有相同的发病机制；并且，miR-1204可能是衰老和AAD之间的联系。
miR-1204增加了VSMC中SASP组分的合成，表明miR-1204诱导VSMC衰老，以获得SASP。这导致细胞因子/趋化因子释放、去分化和血管炎性浸润，导致AAD加重。
miR-1204通过调节MYLK，来加剧AAD的形成，诱导VSMC获得SASP，并失去其收缩表型。除MYLK外，miR-1204显著抑制Ras同源物家族成员J（RHOJ）和7-脱氢胆固醇还原酶（DHCR7）的转录表达。尽管RHOJ在主动脉VSMC中的表达水平较低，但未来的研究，应集中在内皮细胞中miR-1204对RHOJ的调节上，以进一步探索miR-1204对内皮屏障功能的影响，及其在AAD中的作用。
团队的研究还表明，miR-1204可能是年龄相关性AAD的潜在生物标志物，因为老年AAD患者的血浆miR-1204水平，显著升高。但是，研究数据来自两个中心天博。miR-1204是否是年龄相关性AAD的潜在生物标志物，需要在来自多个中心的更大样本量的独立验证队列中，进一步研究。
综上所述，本研究提供了直接证据，证明衰老诱导miR-1204抑制MYLK，促进VSMC获得SASP，并失去其收缩表型。这导致细胞因子/趋化因子释放、血管炎性浸润和VSMC去分化，导致AAD形成加重。此外，miR-1204促进VSMC衰老，形成正反馈回路，从而加剧AAD的形成。团队的研究结果，揭示了衰老诱导的AAD的分子机制。p53/miR-1204/MYLK信号转导轴，是AAD的潜在治疗靶点，miR-1204可能是年龄相关性AAD的生物标志物。
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